Как создаются универсальные вакцины от гриппа?

Два года назад многие вакцинологи переключились c гриппа на COVID-19, применив знания и инструменты, которые они разработали для борьбы с сезонной угрозой. Но вакцинологи не отказались от давней цели: вакцины против гриппа, которая защищает от всех штаммов. Такое достижение может ежегодно спасать сотни тысяч жизней. И усилия по вакцинации против COVID-19 способны помочь ускорить эту работу, сообщает PNAS.

Что такое универсальная вакцина?

Согласно определению Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, «универсальная» вакцина предполагает не менее чем 75%-ю эффективность защиты всех возрастных групп в течение как минимум одного года от всех гриппа штамма А.  В идеале универсальная вакцина могла бы также работать против гриппа штамма B и обеспечивать защиту от трех до пяти лет.

Вакцины против сезонного гриппа защищают лишь от нескольких штаммов, которые, по прогнозам, будут наиболее распространенными в данном году. Когда прогнозы оказываются неверными, эффективность вакцины составляет всего 10%. Даже в «удачный» год эффективность вакцины едва достигает 60%. При этом каждый год грипп приводит к смерти от 290 до 650 тыс. человек во всем мире. Новый вирус гриппа, против которого нет вакцины, может привести к пандемии, которая унесет жизни миллионов людей.

Универсальная вакцина против гриппа стала более достижимой благодаря определению новых мишеней для вакцин и более эффективных платформ ее доставки. Во время пандемии коронавируса исследователи добились успехов с мРНК и векторными вакцинами. Поэтому есть веские основания полагать, что универсальная вакцина против гриппа станет возможной в течение десятилетия.

Замена цели

Частица вируса гриппа похожа на печально известное изображение коронавируса. Белки торчат наружу от сферы липидов, образуя остроконечный шар. Наиболее распространенным из этих выступающих «шипов» является гемагглютинин. Он как ключ открывает клетки-хозяева, позволяя вирусу проникнуть внутрь, что сделало его мишенью иммунной системы и большинства вакцин против гриппа.

Но гемагглютинин – движущаяся мишень. Он состоит из стебля, увенчанного головкой, которая особенно склонна к изменениям, проявляемым в каждом циркулирующем штамме. Однако в конце 2000-х годов несколько исследовательских групп сделали ключевое открытие. Оказалось, что люди могут вырабатывать нейтрализующие грипп антитела против частей вируса, которые остаются в основном неизменными.

Попадание в один участок может нанести вирусу смертельный удар, попадание в другой – оставить его невредимым. Иммунная система не знает разницы между тем, что защищает, а что нет. Вакцинация может научить В-клетки, генерирующие антитела, фокусироваться на атаке критических областей вируса. Но сначала нужно привлечь внимание этих клеток.

Перенаправление внимания

Поэтому исследователи сосредоточились на стебле гемагглютинина, который обычно изменяется меньше, чем головка. Вирусолог и вакцинолог Флориан Краммер из Медицинской школы Маунт-Синай в Нью-Йорке вместе с коллегами разрабатывает белки гемагглютинина, которые привлекают внимание иммунной системы к стеблю. Команда недавно разработала вакцину для защиты от вирусов гриппа А группы 1. Они разместили в свои химерные гемагглютинины головки птичьих вирусов H5 и H8. Результаты первой фазы клинического испытания показали, что вакцина вызывает широкий и стойкий иммунный ответ против стебля. Команда аналогичным образом разрабатывает вакцины для защиты от более отдаленных вирусов гриппа А группы 2 и против гриппа В с целью создания трехвалентной универсальной вакцины против гриппа.

В то же время вакцинолог Эрик Уивер, директор Центра вирусологии в Университете Небраски в Линкольне собирает данные о последовательностях генов гемагглютинина для штаммов гриппа. С помощью компьютерного алгоритма его команда создает новый гемагглютинин на основе наиболее распространенных вариаций в структуре белка. Команда проводит эксперименты на свиньях, которые могут служить сосудами смешивания птичьих, человеческих и свиных штаммов для обмена сегментами генома. Недавно они разработали вакцину, направленную на защиту североамериканских свиней от штаммов H3 – разнообразного подтипа гриппа А, который циркулирует как у людей, так и у свиней. Свиньи, вакцинированные смесью трех синтетических белков гемагглютинина, продуцировали антитела, которые защищали от 11 из 13 испытанных североамериканских штаммов H3.

Больше, чем упаковка

В США большинство вакцин против гриппа содержат инактивированные или ослабленные вирусы гриппа. Но по мере того, как исследователи открывают новые мишени для вакцин, они также обнаруживают, что сама платформа вакцины – способ доставки антигена в организм – может иметь огромное влияние на силу и качество иммунных ответов.

Линда Кофлан, вакцинолог из Медицинской школы Университета Мэриленда в Балтиморе, разрабатывает вакцины, которые используют другой вирус в качестве средства доставки. Исследователи могут превратить аденовирусы, которые часто циркулируют в обществе, в «вектор» для вакцин против гриппа, удалив гены, которые позволяют аденовирусам размножаться. В эту вирусную оболочку исследователи вставляют последовательности ДНК, кодирующие любые антигены гриппа, которые они хотели бы доставить.

Большим преимуществом этих ДНК-вирусов в качестве векторов вакцины является то, что они используют собственные гены реципиента вакцины – механизмы транскрипции и трансляции – для создания белка антигена. Вакцина может продолжать вырабатывать антиген в течение нескольких недель или дольше, что усилит иммунный ответ. Кроме того, способ, которым эти векторы проникают в клетки, более точно имитирует некоторые настоящие вирусные инфекции.

Исследователи проверили, защищает ли эта аденовирусная вакцина мышей, подвергшихся воздействию другого вируса – на этот раз со стеблем, который соответствовал антигену гемагглютинина в вакцине, но с совершенно другой головкой. Все мыши выжили по сравнению с животными, получившими традиционную вакцину против гриппа H1N1.

РНК (мРНК)-платформа, известная использованием в вакцинах Moderna и Pfizer-BioNTech COVID-19 и вызываемыми ими мощными иммунными реакциями, также разрабатывалась этими компаниями в качестве вакцины против гриппа до того, как разразилась пандемия коронавируса.

Успех мРНК-вакцин против коронавируса является свидетельством того, насколько хорошо может работать эта платформа. Вакцинолог Норберт Парди из Пенсильванского университета в Филадельфии в 2015 году вместе с пионерами мРНК-вакцин Каталин Карико, Дрю Вайсман и другими продемонстрировал, что упаковка мРНК в защитном липидном покрытии предотвращает ее слишком быструю деградацию и помогает ей проникать в клетки.

Технология мРНК-вакцины позволяет исследователям включать сразу несколько антигенов. В исследовании 2020 года исследователи протестировали мРНК-вакцину, которая объединила четыре белка гриппа. Одним из этих белков был особый гемагглютинин, который содержал только стебель. Кроме того, команда включила нейраминидазу и два других вирусных белка. Идея состояла в том, что включение нескольких целей обеспечивает более широкую защиту. Если один из этих вирусных участков эволюционирует, чтобы уклоняться от иммунной системы, другие мишени обеспечат защиту. Вакцина успешно защищала мышей от широкого спектра вирусов гриппа А группы 1. Команда планирует включить от 10 до 12 антигенов, охватывающих грипп A и B.

Ученые из Центра исследования вакцин в Бетесде, штат Мэриленд, используют наночастицы для создания мультиантигенных вакцин против гриппа. Команда разрабатывает генетическую последовательность, кодирующую антиген и наночастицу на одном конце. В недавнем тесте ученые показали, что вакцинная наночастица, содержащая в общей сложности 20 копий четырех белков гемагглютинина (по одной от каждого штамма в вакцине против сезонного гриппа) вызывает сильный иммунный ответ на нескольких животных моделях. Вакцина на основе наночастиц также обеспечивала большую защиту от более отдаленных штаммов гриппа, включая птичьи штаммы с пандемическим потенциалом. В настоящее время команда тестирует аналогичную вакцину в первой фазе клинических испытаний.

Несмотря на эти достижения, победная формула универсальной вакцины от гриппа не определена. Одна из основных проблем связана с явлением, которое называют импринтингом. По причинам, которые до сих пор не совсем ясны, иммунный ответ на любой штамм гриппа в значительной степени запускается теми же В-клетками, которые развились у человека при первом контакте с гриппом, даже если штамм иной. В-клетки от первого воздействия как основание пирамиды остаются доминирующими.

Еще предстоит увидеть, как универсальные вакцины-кандидаты подействуют на большое количество людей, у каждого из которых уникальная история воздействия инфекции. Одним из возможных обходных путей может быть разработка разных универсальных вакцин против гриппа для разных возрастных групп.

Еще одним вопросом является долговечность – как долго будет оставаться активной иммунная память от вакцин и как долго конкретный состав будет «универсальным». «В идеальном мире вы бы сделали прививку в возрасте шести месяцев или года, и она вам не понадобится, пока вам не исполнится 50 лет», – говорит профессор Уивер.

Универсальные вакцины против гриппа могут столкнуться с некоторыми формальными препятствиями. Они существенно отличаются от теперешних сезонных вакцин, а это означает, что для их утверждения потребуются клинические испытания на миллионы долларов. Тем не менее, пандемия коронавируса все же может сыграть определенную роль в продвижении универсальной вакцины против гриппа, возродив энтузиазм общества в отношении вакцин. «Общество узнало, что пандемии случаются, и нам нужно быть к ним готовыми, – говорит доктор Краммер, но добавляет, что исследователям гриппа «это напоминание не нужно».